Huỳnh Phú Sổ sinh ngày 15 tháng 1 năm 1920, nhằm ngày 25 tháng 11 năm Kỷ Mùi tại làng Hoà Hảo, quận Tân Châu, tỉnh Châu Đốc, (nay thuộc thị trấn Phú Mỹ, huyện Phú Tân, tỉnh An Giang); con của ông Hương Cả (người đứng đầu trong làng) Huỳnh Công Bộ và bà Lê Thị Nhậm. Thuở nhỏ ông thông minh, học hết bằng sơ học yếu lược Pháp - Việt nhưng hay bị đau ốm nên đành bỏ dở việc học.

Trong một lần lên núi Sam (thuộc Bảy Núi, An Giang), tiếp xúc với phái Phật giáo Bửu Sơn Kỳ Hương, Huỳnh Phú Sổ giỏi trị bệnh và luyện chí tu hành. Năm 1937, ông về làng chữa bệnh cho dân, và viết Sấm Giảng Khuyên người đời tu niệm (1939)[2].

Từ thuở bé, Huỳnh Phú Sổ đã có căn tính của một người tu hành, ông không thích đàn địch, ca hát, cười giỡn như các bạn cùng trang lứa, lúc nào ông cũng trầm tư, tĩnh mặc, thích ở nơi thanh vắng, yên tĩnh. Ông lại hổ thẹn và phản đối ngay khi nghe song thân bàn chuyện kiếm người bạn đời cho ông.

Ngày 18 tháng 5 năm Kỷ Mão, tức ngày 4 tháng 7 năm 1939, Huỳnh Phú Sổ tuyên bố khai lập đạo Phật giáo Hòa Hảo, khi ấy ông chỉ mới 19 tuổi.